Il giovane Ghirlandaio iniziò la sua carriera ritraendo le persone che passavano dalla bottega orafa di suo padre. Nato Domenico di Tommaso Curradi di Doffo Bigordi, prese il nome Ghirlandaio dal padre, che realizzava collane simili a ghirlande.
Il nostro pittore toscano del '400 seguì il suo primo apprendistato presso il fiorentino Alessio Baldovinetti (1427-1499) e potrebbe aver studiato anche presso Andrea del Verrocchio (1435-1488). Sulla sua giovinezza ci sono ancora molte notizie incerte, ma pare che abbia realizzato i suoi primi lavori a Firenze. Tra questi, il San Girolamo nello studio, un affresco per la chiesa di Ognissanti. Alcuni di questi affreschi furono eseguiti insieme ai suoi fratelli, Benedetto e Davide, che lavorarono nel suo studio.
Molti degli affreschi di Ognissanti sono affiancati da quelli realizzati dal suo contemporaneo Sandro Botticelli (1444-1510). Il più apprezzato è il Cenacolo, che si dice abbia influenzato Leonardo. Sempre a Ognissanti, nella Cappella Vespucci, ci sono altri affreschi del Ghirlandaio, come la Madonna della Misericordia, rappresentata nell'atto di abbracciare e proteggere la famiglia Vespucci. Il ragazzo raffigurato sotto il braccio destro della Madonna pare che sia il giovane esploratore Amerigo Vespucci (1454-1512).
Lo stile pittorico di Domenico Ghirlandaio era audace e vivace, quasi troppo per i critici del tempo, ai quali i suoi colori apparivano troppo brillanti. Tuttavia, il suo stile era apprezzato per il tocco decorativo di magnificenza, il suo senso della prospettiva naturalistico e il chiaroscuro. Questo portò molte commissioni alla sua bottega, tra cui degli affreschi per Palazzo Vecchio e per la Cappella Sistina a Roma. In Toscana realizzò gli affreschi per la Collegiata di San Gimignano e per la Cappella Sassetti a Santa Trinita, per la Cappella Ricci a Santa Maria Novella e per lo Spedale degli Innocenti, a Firenze.
Ebbe molti mecenati importanti, come esponenti della famiglia Medici e dei Tornabuoni, per i quali realizzò dei ritratti. La sua Adorazione dei Magi, del 1487, realizzata per Giovanni Tornabuoni, si trova agli Uffizi dal 1790. Qui troviamo anche le sue Pietà e storie dei santi e la Conversazione di Monticelli, dipinte per Santa Maria Monticelli.
Abbiamo citato solo una parte delle sue opere, dato che altri affreschi e pale d'altare hanno abbellito i muri di tante chiese italiane. Il suo ritratto più noto è probabilmente il Ritratto di vecchio con nipote, attualmente al Louvre di Parigi. La sua opera ha influito molto sul Rinascimento italiano, dato che era considerato un maestro, ad esempio, da Michelangelo (1457-1564). Suo figlio Ridolfo (1483-1561) divenne anch'egli pittore e si formò presso suo fratello Davide.