Nonostante sia considerato il più grande pittore fiammingo del tardo XV secolo, il suo unico lavoro confermato da attribuzione è Adorazione dei pastori, santi, donatori (Trittico Portinari), attualmente agli Uffizi. L'opera di Hugo van der Goes si distingue da quella dei suoi contemporanei come Hans Memling (1430-1494), per il tentativo di catturare una profondità psicologica e la qualità delle rappresentazioni religiose che appare eccentrica e profonda allo stesso tempo.
Non sappiamo niente del primo periodo della sua vita: egli è documentato per la prima volta nel 1467 come membro della Gilda degli artisti di Gand, in Belgio, dove potrebbe essere nato. Il Trittico Portinari è una raffigurazione della natività, commissionata da Tommaso Portinari, che lavorava a Bruges per la famiglia Medici. Portinari commissionò anche un'altra opera, nota come Trittico Portinari, ad Han Memling, ed entrambi i lavori erano destinati alla chiesa dell'ospedale di Santa Maria Nuova a Firenze. In una delle opere sono rappresentati anche Portinari e la sua famiglia. Il talento di Van der Goes nella pittura a olio crebbe tanto da influenzare i pittori italiani che ammiravano il suo lavoro a Firenze, oltre che i suoi contemporanei fiamminghi.
Gli vengono attribuite molte opere a carattere religioso, come anche molti ritratti. Tra queste opere ricordiamo il Trittico del Calvario, La morte della vergine, e l'Altare Monforte.