Artista di Lipsia, era noto come uno dei piccoli maestri tedeschi: pittori di piccole stampe. Nel 1523 viaggiò a Norimberga e si formò nello studio di Albrecht Dürer (1471 – 1528); successivamente studiò gli artisti veneziani in Italia. Qui è molto probabile che abbia studiato con l'incisore Marcantonio Raimondi (1480-1534), che aveva realizzato delle copie da Dürer.
Dopo la sua formazione artistica, Georg Pencz fu arrestato ed esiliato, per essersi associato ai "pittori senza dio", che non credevano nel battesimo, in Cristo e in altri principi religiosi, come la transustanziazione (la trasformazione del pane e del vino nel corpo e nel sangue di Cristo). Fu portato a tali convinzioni dai radicali insegnamenti del riformatore tedesco Thomas Münzter (1489 – 1525). Tra i "pittori senza dio" figuravano anche i fratelli Barthel Beham (1502 – 1540) e Hans Sebald Beham (1500 – 1550), che si erano formati con Albrecht Dürer, il quale era invece autore di molte opere religiose.
Traferitisi in Italia, Pencz e i due fratelli furono presto perdonati e gli fu concesso di tornare a Norimberga, dove si fecero una reputazione come i piccoli maestri. Pencz divenne importante in questo campo, con le incisioni dei Sei trionfi di Petrarca e della Vita di Cristo, che conta 26 lastre. Divenne anche il pittore ufficiale della città di Norimberga, realizzando grandi tele a soffitto, e fu molto apprezzato anche come ritrattista. Poco prima della sua morte, Pencz divenne pittore di corte per Albert, duca di Prussia (1490-1568), ma non ebbe il tempo di completare nessuna opera.
Tra i suoi ritratti più importanti ricordiamo il Ritratto di un giovane seduto, del 1544 e ora esposto agli Uffizi, ma anche il Ritratto del comandante di Norimberga Sebald Schrimer, il Ritratto di Erhard Schwetzer e di sua moglie, e il Ritratto del conte palatino Ottheinrich.