Nato in una famiglia di pittori, tra cui il padre Giovanni Antonio Aspertini, Amico, proveniente dalla Scuola di pittura bolognese, fu un precursore del Manierismo. Il biografo del Rinascimento italiano Giorgio Vasari lo descrive come un maestro un po' squilibrato, che realizzava le sue opere velocemente e con uno stile eccentrico. Vasari afferma che egli realizzava così rapidamente il chiaroscuro, un aggressivo contrasto tra luce e oscurità, versando il chiaro da una mano e lo scuro dall'altra.
Studiò presso i maestri bolognesi Lorenzo Costa (1460-1535) e Francesco Francia (1450-1517), e veniva considerato un talento prodigioso. I suoi complicati affreschi e le eclettiche decorazioni di facciate mostravano un stile unico, al di là delle più tradizionali influenze. In modo rilevante quelle del pittore perugino Pinturicchio (1452-1513), i cui lavori erano a volte scambiati per opere del primo Raffaello (1483-1520) tra altri pittori somiglianti. Le eleganti opere di Raffaello, realizzate in una maniera delicata e piena di grazia, influenzarono i pittori bolognesi quanto quelli francesi.
Una delle prime opere di Aspertini fu una tempera su tavola dal titolo, Profilo dell'eroe, del 1496. Visse a Roma per un breve periodo prima di tornare nella sua Bologna nel 1504. Nello stesso anno, quando venne ristrutturato l'oratorio di santa Cecilia in san Giacomo Maggiore a Bologna, Aspertini lavorò con Costa e Francia agli affreschi. Tra il 1507 e il 1509 il pittore bolognese si spostò per realizzare altri affreschi nella basilica di San Frediano, nella città di Lucca, anche nella Cappella della Croce. Dopo il 1510 e nei successivi vent'anni continuò a dipingere, ma si dedicò soprattutto alla scultura.
Avendo raggiunto notevole prestigio come artista e scultore, fu selezionato per decorare un arco per l'ingresso nella città di Bologna di papa Clemente VII, e per l'arrivo di Carlo V nel 1529. Era uno dei due artisti prescelti per queste opere, che gli assicurano un posto nella storia dell'arte italiana. In quanto studioso dell'arte antica, Aspertini utilizzò motivi ricavati da opere dell'antichità nei suoi dipinti e disegni. I suoi primi quaderni di schizzi, risalenti al suo periodo romano, hanno dato un importante contributo all'attuale conoscenza dell'arte antica.
Molte delle decorazioni di facciate e delle pale d'altare di Aspertini non sono sopravvissute, ma il suo stile eccentrico è ben riportato dal Vasari nelle sue note. Vasari cita Aspertini, che avrebbe affermato che tutti i suoi contemporanei bolognesi avrebbero copiato l'opera di Raffaello. Così, probabilmente, l'artista aspirava a trascendere una tecnica così ricca di grazia nelle sue espressioni tanto intensamente caricate.