Alessio o Alesso Baldovinetti nacque a Firenze. La sua opera viene presa in considerazione all'interno di un gruppo di pittori italiani che perseguivano un realismo scientifico o naturalistico. Una forte influenza sul primo Baldovinetti è da attribuire a Paolo Uccello (1397-1475), uno dei pionieri della visione prospettica nell'arte. Egli aveva una grande capacità di riprodurre i particolari della natura e di posizionare attentamente i soggetti, con un senso di ariosità e distanza. Il grande biografo Vasari scrisse, "egli si diletta nel dipingere paesaggi naturali esattamente come sono, perciò nei suoi dipinti possiamo osservare fiumi, ponti, rocce, piante, frutti, campi, città, campi di allenamento, e un'infinità di altre cose". (Vite)
Nonostante le sue opere siano state gravemente danneggiate nel corso degli anni, l'opera sopravvissuta mostra un artista che sperimentava con i colori, negli affreschi e negli oli. Uno di questi esperimenti fu fatto utilizzando una mistura di rosso d'uovo e smalto liquido per completare gli affreschi. Egli sosteneva che questo fosse un buon metodo per preservare le opere, ma l'usura delle opere l'ha successivamente smentito.
Nel 1448 Baldovinetti divenne membro dell'Accademia di San Luca, a Roma. In questo periodo (1441-1451), anche se non esistono documenti ufficiali al riguardo, egli collaborò alle decorazioni della chiesa di Sant'Egidio a Roma, con gli artisti Domenico Veneziano e Andrea del Castagno.
Un'altra collaborazione con Veneziano e del Castagno è rappresentata dagli affreschi in Santa Maria Nuova a Firenze. Questi affreschi sono stati distrutti, ma rimane il suo lavoro a un grande affresco nel chiostro della basilica della Santissima Annunziata a Firenze, dal titolo Annunciazione. Tra gli altri suoi lavori giunti fino a noi, c'è quello per le decorazioni di una cappella nella basilica di San Miniato al Monte a Firenze. Tra gli affreschi dipinti per la cappella vi sono angeli, profeti e i Profeti, Evangelisti e Padri della Chiesa. Un'altra di queste opere, l'Annunciazione, era stata realizzata per la cappella.
Baldovinetti lavorò a numerose opere per la chiesa di Santa Trinita, a partire dal 1471 e le completò nel 1497. Dipinse una pala d'altare della Vergine Maria col Bambino e i santi Gualberto e Benedetto, che attualmente si trova alla Galleria dell'Accademia di Firenze. Esiste inoltre una serie di affreschi basati sull'Antico Testamento e di ritratti di alcuni importanti cittadini fiorentini, al tempo molto apprezzati. In questo periodo Alessio Baldovinetti testò la propria abilità con il mosaico, guadagnandosi la fama di uno dei migliori mosaicisti dell'epoca. Ritornò a lavorare a San Miniato per riparare i mosaici delle porte della chiesa e quelli intorno al battistero e alla cattedrale.
Agli Uffizi si trovano due sue opere, l'Annunciazione e la Pala di Cafaggiolo.